Aspirine synthese

Datum: Februari-Maart 2008

Inleiding:

De aspirinesynthese is wijd en zijd verspreid en schijnt een standaardsynthese in de huidige schoolpractica te zijn. Ik had hem echter nog nooit uitgevoerd. Bij deze dus.

Principe:

Aspirine synthetiseren uit salicylzuur.

Materiaal:

  • Reageerbuis
  • Zandbad
  • Hirschtrechter
  • Glasparels
  • Koelkastje
  • Balans
  • Filtreerpapier
  • Microtiterplaat
  • Pipetjes
  • Water
  • Horlogeglas
  • Isopropanol (stickerverwijderaar)
  • Mortier en vijzel.
  • Stijfsel
  • Petriscchaal
  • Aspirine tabletten
  • IJzernitraat oplossing in water (1%)
  • Betadine (Jood)
  • Salicylzuur
  • Aceton
  • tandenstokers

Uitvoering:

Synthese

  • Zet het zandbad aan. Zet de dimmer op stand 2 als de temperatuur van het zandbad 100 °C is.

  • Weeg ca, 150 mg salicylzuur af en doe dat in een reageerbuis. Voeg een glasparel toe.

  • Voeg een druppel fosforzuur toe.

  • Voeg 0.5 ml azijnzuuranhydride toe.

  • Verwarm de reageerbuis in het zandbad.

  • Laat de oplossing niet koken.

  • Schud het mengsel af en toe door tegen de reageerbuis aan te tikken.

  • Haal de reageerbuis na 5 min. uit het zandbad en voeg voorzichtig 0.5 ml water toe. Het water reageert exotherm met de overmaat anhydride.

  afwegen

  • Voeg als de reactie voorbij is 0.5 ml water toe.

  • Laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur.

  • Zet de reageerbuis in een bekerglas en zet dat in de koelkast. Een alternatief is de reageerbuis in een ijsbad te zetten.

  • Observeer of er kristallen ontstaan. Als er geen kristallen ontstaan, kras dan met een glazen staafje aan de binnenkant van de reageerbuis.

  • Filtreer de oplossing af mbv een afzuigerlenmeyer.

  • Spoel de kristallen na met koud water.

  • Laat de kristallen drogen en weeg hoeveel produkt men heeft verkregen.

 

verwarmen

verwarmen water toegevoegd

afkoelen affiltreren

 

  

Kwaliteitscontrole

  • Neem aan aspirine tablet en maal dit fijn mbv een mortier.

  • Breng het poeder over in een cel van de microtiterplaat en voeg wat IPA toe.

  • Meng mbv een tandenstoker en laat vervolgens bezinken.

  • Gebruik een pipet om de heldere oplossing te verdelen over 2 cellen.

  • Los het synthese produkt op in een cel in IPA en breng een gedeelte over in een daarnaast gelegen cel.

  • Maak vervolgens steeds 2 cellen die gevuld worden met water (blanco), stijfseloplossing en salicylzuuroplossing.

  • Voeg vervolgens aan een cel een druppel ijzernitraat oplossing toe en aan de andere cel een druppel Betadine.

  • Gebruik tandenstokers om de te mengen.

Extractie van acetylsalicylzuur uit Aspirine tabletten

  • Maal 5 Aspirine tabletten fijn met mortier en vijzel.

  • Breng het poeder over in een bekerglas en voeg 40 ml aceton toe.

  • Roer goed gedurende 5 min.

  • Laat bezinken en filtreer vervolgens af door een gewoon papierfilter.

  • Vang het filtraat op in petrischaal.

  • Zet de petrischaal met de aceton weg met een horlogeglas er dusdanig op geplaatst dat aceton kan verdampen (gebruik evt de tandenstokers)

  • Laat de aceton verdampen aan de lucht.

Resultaten:

product

kristallisatie
Ingewogen: ca. 150 mg salicylzuur Opbrengst: ca 70-80 mg

synthese product 10x

synthese product 60x

Volgens de Merck Index zijn de kristallen van acetylsalicylzuur naaldvormig terwijl de kristallen van salicylzuur meer granulair van vorm zijn. De observatie dat we naaldvormige kristallen geproduceerd hebben is dus een aanwijzing dat inderdaad acetylsalicylzuur gemaakt hebben.

De experimenten met de microtiterplaat zijn bedoeld om informatie over de kwaliteit van het synthese product te krijgen. 

De joodoplossing kleurt blauw of zwart in de aanwezigheid van zetmeel. Zetmeel wordt vaak als vulmiddel gebruikt in tabletten. Elk tablet bevat 500 mg Aspirine terwijl een tablet 0.6 g weegt hetgeen aangeeft dat er relatief weinig vulmiddel in deze tabletten aanwezig is.
Salicylzuur, maar ook natriumsalicylaat vormt een gekleurd complex met Fe3+ ionen. Acetylsalicylzuur doet dit niet. Hoe meer salicylzuur aanwezig is des te donkerder de violetkleur wordt als men ijzer(III)nitraat toegevoegd.

We zien dat ons synthese product positief reageert op salicylzuur en negatief op zetmeel.
We zien dat het tablet extract negatief reageert op salicylzuur en negatief op zetmeel.
 
Onderstaande foto's laten de resultaten van de pillen extractieprocedure zien. We zien dat deze kristallen een heel andere vorm hebben. Het zijn geen naaldvormige kristallen.

kristallen 50x

na indampen


Enkele gegevens:

  • salicylzuur: mw = 138.12 g/mol; mp = 159 °C
  • azijnzuuranhydride: mw = 102.09 g/mol; bp = 140 °C
  • acetylsailcylzuur: mw = 180.15 g/mol; mp = 128-137 °C

Discussie en conclusie:

Het globale reactieschema van de synthese die we hebben uitgevoerd wordt in onderstaande figuur weergegeven.


Het meer gedetailleerde reactiemechanisme wordt weergegeven in onderstaande figuur.
In principe is dit een verestering.
 
Fe3+ ionen worden vaker als aantoningsreagens gebruikt. Met salicylzuur kleuren ze violet, met acetaten kleuren ze rood. De kleurreactie geeft de aanwezigheid van vrije fenolische hydroxylgroepen aan.
Deze aantoningsreactie laat zien dat ons product nog aardig wat salicylzuur bevat. Achteraf bekeken was het waarschijnlijk niet zo'n goed idee om een filtreerpapiertje te gebruiken. Het is mogelijk dat het filtreerpapiertje nog salicylzuur bevatte die we niet goed weggespoeld hebben en bij het drogen vervolgens uitkristalliseerde.

De aantoningsreactie voor zetmeel was negatief voor het tablet. Er is dus geen zetmeel als binder gebruikt in deze tabletten. Bij nadere inspectie van het doosje wordt dit bevestigd. Er is inderdaad geen zetmeel aanweizig in deze tabletten.
 

De aanwezigheid van deze componenten verklaard ook waarom het tablet extractieprodukt geen naaldvormige kristallen heeft opgeleverd. Het enige dat we verwijderd hebben met onze extractiemethode is het titaandioxide dat onoplosbaar is. De andere componenten blijven achter in de aceton en worden in het kristalrooster ingebouwd hetgeen dan een ander type kristal geeft.

Al met al heb ik aardig wat experimenten kunnen combineren in dit onderzoekje. De literatuur die ik verzameld heb laat zien dat er nog veel meer experimenten uitgevoerd kunnen worden in het Aspirine gebied. Ik denk dat ik in de toekomst een aantal van die experimenten ga uitvoeren.

Literatuur:

  • Syllabus "Microschaalexperimenten voor HAVO en VWO" ; MicroChem; 2002; Exp E2.
  • John Olmsted III; 'Synthesis of Aspirin'; Journal of Chemical Education; 75 10 1998; p. 1261-1263.
  • Sangeeta Pandita, Samta Goyal; 'An Efficient Mikcroscale Procedure for the Synthesis of Aspirin'; Journal of Chemical Education; 75 6 1998; p. 770.
  • Londa L. Borer, Edward Barry; 'Experiments with Aspirin'; Journal of Chemical Education; 77 3 2000; p. 354,355.
  • Sally Solomon, Chinhyu Hur, Alan Lee, Kurt Smith; 'Synthesis of Ethyl Salicylate Using Household Chemicals'; Journal of Chemical Education; 73 2 1996; p. 173-175.
  • Gholam A. Mirafzal, Jolene M. Summer; 'Microwave Irradiation Reactions: Synthesis of Analhesic Drugs'; Journal of Chemical Education; 77 3 2000; p. 356, 357.
  • Rober D. Braun; 'The Titremetric Determination of Acetylsalicylic Acid in Analgesic Tablets'; Journal of Chemical Education; 62 8 1985; p. 811, 812.
  • Ingrid Montes, David Sanabria, Marilyn Garcia, Jaaudimir Castro, Johanna Fajardo; 'A Greener Approach to Aspirin Synthesis Using Microwave Irradiation'; Journal of Chemical Education; 83 4 2006; p. 628-631.
  • "Aspirin"; Royal Society of Chemistry; 1998; ISBN 1870343506.
  • Wolfgang Behrsing, Kurt Matthaei, Kurt Waselowsky; "Experimentieranleitung Kosmos Chemie C4000" ; Frankh-Kosmos Verlags-GmbH & Co.; 1990; p 149, 150.
  • Peter ten Holter; 'Serendipiteit. Dat overkomt je niet zomaar!'; Chemisch2Weekblad; 9 2003; p. 20,21.
  • "The Merck Index", 11th Ed; Merck 1989; ISBN 911910-28-X; Items 873, 8301
  • Dr. H. Rompp; "Chemie der Dagelijksche Dingen"; Roskam; 1944; p. 48,49.
  • J.C. Alders; 'Jongens en Scheikunde'; 3de druk; Thieme; 1941; p. 181-183.
  • Thomas L. Jacobs, William E. Truce, G. F. Ross Robertson; "Laboratory Practice of Organic Chemistry"; 5th Ed.; MacMillian; 1974; ISBN 0023600500; p. 305, 306.
  • D. A. Brown, L.B. Friedman; 'The Aspirin Project'; Journal of Chemical Education; 50 3 1973; p. 214, 215.
  • "Nederlandse Pharmacopee"; Zesde Uitgave; Staatsdrukkerij; 1958; p. 84, 85, 95.
  • Kenneth L. Williamson; "Macroscale and Microscale Organic Experiments"; Heath and Company; 2nd Ed; 1994; ISBN 0669243469; p. 379-384.

Relevante websites:

Minder relevante websites:

Opmerkingen:

  • I.p.v. een koelkastje kan men natuurlijk ook een ijsbad gebruiken.
  • I.p.v. IJzernitraat kan men ook ijzerchloride gebruiken.
  • In dit experiment wordt Betadine gebruikt als een vervanger voor een Jood oplossing.
  • Namen waaronder Aspirine bekend is zijn o.a.: acidum acetylosalicylium, acetylsalicylzuur, acetosal, 2-(Acetyloxy)benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, acetylsalicylicum, Acetilum Acidulatum, methyl hydroxybenzoaat.
  • Salicylzuur en natriumsalicylaat kunnen ook gebruikt worden om Fe3+ ionen aan te tonen.
  • Het smeltpunt van acetylsalicylzuur is niet nauwkeurig te bepalen doordat ontleding plaatsvindt. Men vindt meestal waardes in de range 128-133 °C.

Achtergrondinformatie:

Iedereen heeft wel eens een Aspirine tabletje geslikt. Aspirine is zowel een pijnstiller, een koortsonderdrukker als een ontstekingsremmer. Het is wel bijzonder dat van een middel dat al sinds eeuwen gebruikt wordt pas in de tweede helft van de 20ste eeuw het werkingsmechanisme ontdekte werd.  De ontdekkers hebben hiervoor in 1982 een Nobelprijs gekregen.
In de geschiedenis van aspirine kan men twee hoofdstukken onderscheiden.  In  het eerste hoofdstuk speelt de wilgebast een grote rol. Wilgebast werd al reeds eeuwen lang gebruikt als geneesmiddel bij ziekten die met koorts gepaard gingen. In 1823 scheidde Leroux uit wilgebast een stof af die hij Salicine noemde (wilg = salix). Uit het Salicine werd in 1838 het salicylzuur ontwikkeld waarvan de chemische formule in 1853 door Kolbe gedetermineerd werd.  

Salicylzuur was dus al bekend als pijnstiller. Door zijn bittere smaak en doordat het maagklachten veroorzaakte werd het echter niet zo vaak gebruikt. Felix Hoffman probeerde een medicijn te maken dat zou helpen om de reumatische pijnen van zijn vader te verlichten en op 11 oktober 1897 werd door hem voor het eerst zuiver acetylsalicylzuur gemaakte. Deze "azijnzure ester van salicylzuur" wordt beter verdragen en de  'zegetocht' van de pijnstiller begon met als resultaat dat AspirineŽ is het meest verkochte geneesmiddel aller tijden.

  

Felix Hoffmann
De naam aspirine is van de plant Spiraea Ulmaria (moerasspirea) afgeleid. In de etherische olie die uit deze plant bereid werd had men in 1839 voor de eerste maal een zuur gevonden dat later salicylzuur bleek te zijn. De "a" in de naam is van het woord "acetyl" afkomstig.


 

Spirea Ulmaria
Het Aspririne dat men tegenwoordig in de winkel koopt wordt nog steeds gemaakt via de acylering van salicylzuur. Salicylzuur wordt gesynthetiseerd via de Kolbe-Schmitt reactie van fenol. Fenol zelf kan op verschillende manieren uit benzeen verkregen worden. Het benzeen haalt met uit ruwe olie. Een alternatief is de meer "natuurlijke" route via de hydrolyse van methylsalicylaat. Methylsalicylaat  kan men uit wintergroenolie halen. Wintergroen olie zelf wordt geëxtraheerd uit de bladeren van de wintergroen plant (Gaultheria Procumbens) kan worden.


Gaultheria Procumbens

 

18/01/2017